Winterslapende hamsters zorgen voor veelbelovend medicijn. Rob Henning (67) uit Groningen: ‘Ongelooflijk wat die beestjes allemaal kunnen’

Diep in het stro zit een koud beestje. In een gekoelde ruimte achter dikke isolatiedeuren, in de kelder van de Linnaeusborg op Zernike, schijnt het infraroodlicht uit het koplampje van een student op een slapende eikelmuis. Het diertje is in elkaar gekropen als een bolletje, heeft zijn lange staart over buik en kop gevouwen en geeft geen kik. Ook niet als de student hem optilt uit zijn strokastje en laat zien aan de fotograaf.

„Moet je voelen hoe koud-ie is”, zegt farmacoloog Rob Henning (67) met het enthousiasme van een jonge onderzoeker. „Niet zo gek dat mensen zich vaak vergissen en denken dat zo’n beestje dood is.”

Henning is dol op winterslapers. Of het nou grondeekhoorns, goudhamsters of eikelmuizen zijn: hun lichamen hebben speciale gaven die hem nog steeds versteld doen staan.

„Maik!” Een promotiestudent uit de winterslaaponderzoeksgroep wordt erbij geroepen. Elk nieuw lid van de groep moet verplicht een keer een winterslaper in handen houden. Want dat, zeggen ouwe rotten als Rob Henning en bioloog Roelof Hut, is een ervaring die je leven verandert.

De Groningse hoogleraar farmacologie (geneesmiddelenonderzoek) Rob Henning vindt winterslaap zo fascinerend dat hij zich sinds zijn pensioen heeft aangesloten bij de biologen in de Linnaeusborg. Maar al is hij als farmacoloog gestopt, voor de grootste ontdekking uit zijn carrière breken de komende maanden juist bijzonder spannende tijden aan.

Het veelbelovende Groningse medicijn SUL-238, gebaseerd op een stofje dat Henning vijftien jaar geleden ontdekte bij winterslapende goudhamsters, wordt de komende maanden in het UMCG voor het eerst getest op parkinsonpatiënten. En als dat werkt, zouden de winterslapers weleens heel serieus levens kunnen veranderen.

SUL-238 ondersteunt de mitochondriën, of de energiefabriekjes zoals Henning ze noemt, van levende cellen. Die werking zou mogelijk patiënten met verschillende aandoeningen kunnen helpen. Niet alleen parkinson, maar ook alzheimer, diabetes, COPD, hart- en vaatziekten.

Het is in die ontwikkeling van vijftien jaar getest op menselijke cellen, op dieren zoals alzheimer-muizen, en onlangs op gezonde proefpersonen om ernstige bijwerkingen uit te sluiten. In mei zal dan eindelijk de eerste menselijke patiënt zijn vinding toegediend krijgen. Na drie maanden gebruik van SUL-238 zal met een hersenscan gekeken worden of de cellen meer energie (ATP) zijn gaan produceren.

De verwachtingen zijn hooggespannen. „Bij alles waarin we het tot nu toe getest hebben, werkt het”, zegt Henning. „Overal waar je verwacht dat het iets doet omdat beschadigde mitochondriën een rol spelen, daar werkt het. Ik zit me, als wetenschapper, nu eigenlijk vooral af te vragen: wanneer werkt het nou niet?”

SUL-238 begon, zoals zo veel wetenschappelijke ontdekkingen, met verbazing.

Dieren die in winterslaap gaan kunnen dingen die voor mensen onmogelijk zijn. Een lange tijd overleven met een extreem lage lichaamstemperatuur, maandenlang niet eten en drinken, in een paar uur weer opwarmen en dan vrolijk verder leven. Alsof het niets is. Rob Henning wil weten wat het geheim is. „Ongelooflijk wat die beestjes allemaal kunnen. Hoe doen ze dat in vredesnaam?”

Al in de jaren negentig van de vorige eeuw raakte hij betrokken bij het Groningse winterslaaponderzoek. „Het begon op de dag dat Google werd gelanceerd. Je kon alles opzoeken en ik probeerde ‘winterslaap’ en ‘Groningen’. Gewoon uit nieuwsgierigheid."

Henning kwam uit bij de gelauwerde bioloog Serge Daan, die in Haren grondeekhoorns had lopen om te onderzoeken. Roelof Hut, met wie Henning nu samenwerkt, was toen student van Daan. „Het Groningse winterslaaponderzoek is echt bijzonder. Er zijn maar heel weinig plekken op de wereld waar dit al zo lang wordt gedaan.” De biologen Daan en Hut waren vooral geïnteresseerd in winterslaap vanwege de biologische klok en de studie van slaap. Henning dook als medicus in de wonderlijke mechanismen die zich in de lichaampjes van winterslapers voltrekken.

Henning, geboren in Huize Tavenier in Groningen, is van jongs af aan geïntrigeerd door de werking van het lichaam. Dat hij arts zou worden, was al snel duidelijk. Tijdens zijn studie richtte hij zich steeds meer op geneesmiddelen. Hoe kan een kleine hoeveelheid van een stofje zo’n enorm effect hebben in het lichaam?

„Ik vertel vaak over het experiment van Albert Hofman, die op zoek was naar een medicijn tegen migraine. Hij was een geneesmiddel aan het modificeren en werd onwel. Ging naar huis en had allemaal hallucinaties, zag heel mooie dingen, was heel vrolijk.” Henning lacht. „Dus hij dacht: dat kan weleens van dat stofje komen. Toen heeft hij er nog iets van genomen, een heel klein beetje, de helft van een zandkorrel. Daar is hij twee dagen compleet op out gegaan. Bleek dat ie LSD had gesynthetiseerd.”

Als jonge arts koos Henning eerst voor anesthesiologie. „Dan zie je direct wat een middel doet, je hebt je proefpersoon als het ware voor je liggen.” Later werd hij farmacoloog.

Als anesthesioloog zag hij winterslaap vooral als een ultieme vorm van narcose. „Een anesthesioloog is tijdens de operatie bezig om een patiënt tijdens narcose goed op de rails te houden. Je mag niet afkoelen, je moet een goede hartslag houden, je hebt voldoende zuurstof nodig, je moet maatregelen tegen doorliggen nemen, de lucht moet bevochtigd. Die beesten doen dat allemaal niet. En toch overleven ze een winterslaap van maanden.”

Voor een medicus is dat mateloos fascinerend. „Een mooi voorbeeld is bloedstolling. Die winterslapers hebben een heel trage bloedstroom, ze zijn koud en bewegen niet. Nou, als je als mens bloedstolsels wil krijgen, moet je dat doen. Maar die beestjes hebben allerlei mechanismen om stolling te voorkomen.”

Zo beheersen zijn winterslapers veel interessante kunstjes die de mens zouden kunnen helpen, denkt Henning. Niet alleen voor die algehele verdoving, ook voor specifieke ziekteverschijnselen. „Ik zeg weleens tegen artsen: zeg maar tegen welke problemen je aanloopt en ik vertel je hoe winterslapers het oplossen.”

In 2010 onderzocht Henning de cellen van de Syrische goudhamster, een winterslaper. Terwijl menselijke cellen bij vergaande afkoeling en opwarming doodgaan, leven de cellen van een goudhamster vrolijk door. Ze overleven zowel in torpor (de koude slaap) als de periodes van arousal (opwarming), fases die elkaar tijdens de winterslaap afwisselen.

Henning ontdekte met zijn onderzoeksgroep in het UMCG welk stofje het is dat de cellen van goudhamsters aan de praat houdt. En natuurlijk wilde hij weten of dat ook menselijke cellen zou kunnen beschermen. „Het probleem was alleen dat de toepassing van dat stofje bij mensen enorm veel bijwerkingen zou geven. Dus zijn we in het lab zelf een variant gaan maken zonder die negatieve effecten.”

Tachtig verschillende stoffen probeerden ze uit, totdat ze de ene vonden waarmee ook de menselijke cel de afkoeling en opwarming overleefde. „Dat was wel een eureka-moment. Net als jaren later, toen we aantoonden dat het werkt bij alzheimer-muizen.”

De schade aan de cellen van patiënten met alzheimer en parkinson zou met het stofje beperkt en mogelijk deels hersteld kunnen worden. Maar eigenlijk ben je als wetenschapper met een veelbelovend stofje nog nergens. Om een medicijn te ontwikkelen is heel veel meer nodig.

Gelukkig kende Henning een Groningse ondernemer: Kees van der Graaf.

„Ik heb Kees een jaar of dertig geleden in de trein ontmoet. Om 5 uur ‘s ochtends, we waren de enige twee die wakker waren. Hij was op weg naar Oss, ik naar Jemen voor de Wereldgezondheidsorganisatie. Het klikte wel. Sindsdien wist ik dat hij het verlangen had om ooit een keer zelf een medicijn te ontwikkelen.”

Toen Henning zijn stofje vond, wist ie bij wie hij moest zijn. Kees van der Graaf zette er met zijn bedrijf Sulfateq (vandaar de naam SUL-238) zijn tanden in, zoals Henning dat zegt. Bij Kees bleef het medicijn in Groningse handen en weg van de Big Pharma, de grote farmaceutische industrie waarbij Henning zijn bedenkingen heeft.

Sulfateq heeft vrijwel de hele ontwikkeling van het medicijn, met alle investeringen, trials en testfasen die erbij horen zelf gedaan. En dat is bijzonder. „Dit is echt een Gronings feestje”, zegt Henning. Een Groningse onderzoeker ontdekte het, een Gronings bedrijf ontwikkelt het, medicijnfabriek Ofichem in Ter Apel maakt het, en straks wordt het in het UMCG voor het eerst getest op patiënten.

Ja, oké, een deel van de ontwikkeling is uitbesteed aan Turkije, waar het farmaceutische bedrijf en investeerder GEN Ilac de eerste test op gezonde proefpersonen deed. „Maar zelfs Turkije is een stukje Groningen” zegt Henning. „We hadden op een gegeven moment een investeerder nodig en toen heb ik een oud-promovendus van mij gepolst die inmiddels was opgeklommen tot vicepresident in de farmaceutische industrie. We hadden toen net gevonden dat het middel werkte bij die muizen. Nou, daar wilden ze wel geld in steken.”

In Groningen zijn de lijntjes kort, en dat helpt. Want het klinkt misschien lang; vijftien jaar van eerste ontdekking naar tests op patiënten is volgens Henning juist snel. „Het verbaast me hoe hard het gaat.”

Henning was ooit de ontdekker, inmiddels kijkt hij aan de zijlijn toe. Het ontwikkelen van een medicijn is niet zijn pakkie-an. „Ik hou van het elementaire sleutelen aan cellen en moleculen. Maar een geneesmiddel op de markt brengen gaat ook over procedures, wet- en regelgeving, registratie.”

Henning is ‘onbezoldigd voorzitter van de wetenschappelijke adviesraad’ van Sulfateq. Hij heeft geen aandelen, geen opties. „Uit principe niet. Mijn onderzoek is gefinancierd uit publiek geld, ik vind dat je daarmee dan geen bedrijfje kan beginnen.” Daar denkt niet iedere wetenschapper hetzelfde over, er zijn genoeg onderzoekers die zelf ook ondernemen. Henning haalt zijn schouders op. „Ik had natuurlijk ook kunnen gaan voor een schuur vol Ferrari’s. Maar dan had ik ook veel minder lol gehad.”

Het plezier spat ervan af als Henning in de Linnaeusborg een tour geeft langs de eikelmuizen en het lab. Hij heeft de halve onderzoeksgroep meegesleept want ‘je doet het nooit alleen’. In het buitenverblijf zijn de eikelmuizen wakker, met hun lange staarten zijn ze behendige klimmers en razendsnel. Henning geniet van de beestjes.

„Rob is ook echt geïnteresseerd in de ecologie en de evolutie”, zegt bioloog Roelof Hut. „Dat zie je niet zo vaak bij medici.” Hij typeert Henning als iemand met een sterk Pippi Langkous-syndroom: ‘we hebben het nog nooit gedaan dus het kan vast’. „Hij is van het aanpakken, niet vies van het handwerk, daar hou ik wel van.”

‘Herr Macher’, was zijn bijnaam in het UMCG, vertelt Henning lachend. Hij is nog lang niet klaar. Het fenomeen winterslaap biedt nog zoveel mogelijkheden voor onderzoek. „Het ultieme doel, waar al sinds de jaren zeventig over wordt gefantaseerd, is om mensen in een staat van winterslaap te brengen om lange ruimtereizen te overbruggen. Je ziet dat natuurlijk in al die sciencefiction-films, maar ruimtevaartorganisaties werken daar allemaal aan.” Henning is verbonden aan het winterslaaponderzoek van de Europese ruimtevaartorganisatie ESA.

„Maar er is zoveel meer”, zegt Hut. „Stel je voor dat je na een ernstig ongeluk of ramp gewonden in een soort winterslaap kunt brengen. Als al die processen in het lichaam vertragen, hebben artsen zoveel meer tijd.”

Henning en Hut werken nu samen aan onderzoek naar hoe winterslapers schade in cellen kunnen herstellen. Want anders dan onderzoekers eerst dachten, richt de winterslaap tijdens de torpor-fase wel degelijk schade aan. Henning: „Hun hersenen lijken dan opvallend veel op die van alzheimer-patiënten. Maar zij kunnen dat repareren! Dat is echt onwaarschijnlijk. Ook is hun hele DNA gebroken, en dan komen ze eruit en anderhalf uur later is het weer helemaal goed.”

En dat is niet het enige. Winterslapers blijken DNA niet alleen te herstellen, maar ook te verbeteren. Hoe vaker ze in torpor zijn, hoe langer ze leven. „Als je daar de sleutel van vindt, dan kun je heel veel leuke dingen doen. Dan stoppen we het in het drinkwater en leven we allemaal twintig jaar langer.”

Henning lacht. „Dus dat ik daar mee bezig ben, is puur eigenbelang. Ik wil nog wel even door. Ik vind mijn werk veel te leuk.”